今日黑雨趁著有一點空閒時間，就寫呢一個我一直想講嘅題目。 不少癌症病人在來應診的時候， 尋找治療的方向。 醫生建議他們 ，要作一個腫瘤的全基因排序。很多時需要把組織， 送到外國去檢測。 好多病人即刻會問，唔係喎，我在醫管局醫院或者私家醫院已經做咗腫瘤化驗， 已經講咗沒有什麼基因突變可以針對，又或者唔適合作免疫治療。 為何醫生你建議在要重新檢測一次？ 這是因為其實現時一般香港做的腫瘤樣本化驗， 還未使用全基因排序的技術， 即不是超精準的腫瘤基因化驗， 可影響治療藥物的選擇。
例如近來有一個擴散了的腸癌病人， 經過了常規的兩大種化療但是效果甚差。他一早已經驗了常見腸癌的 基因例如是KRAS, NRAS, MSI, BRAF 全部都是陰性。 後來他來求診，我作了至基因排序竟發現是少見的HER2 基因特變， 後來轉用本來治療乳癌HER2 藥物， 疾病得到控制。 又例如另外一個肺癌病人， 用了不少化療藥物治療， 甚為辛苦。 初診的時候已經作了EGFR 基因檢測，說是基因突變陰性。 不能使用標靶藥物。 後來 總覺得病情不太典型 ，利用新技術再把本來組織重新驗一次， 結果成功“翻案”， 原來已往是假陰性。 用基因排序發現原來真的是常見的EGFR 特變 ，用了口服標靶藥不單止副作用輕微疾病 ，在正電子素描當中全部“熄燈”。 這只是其中兩個例子， 其實在看病人當中久不久便會有這些翻案的情況。 這主要是因為檢測技術的不同( 以下會講到)
首先要了解到其實癌症是一個基因變異的疾病。 腫瘤細胞產生了一些基因變異，腫瘤才可以不斷自我生長。 我以肺癌為例，我們知道肺癌主要有3種，包括是小細胞肺癌，鱗狀細胞癌和腺癌。 以最常見的肺腺癌來說，假如有一百個病人一百個都是肺腺癌， 抽取了組織在實驗室顯微鏡下， 大家的樣貌都是差不多， 在顯微鏡下可以睇得出是肺腺癌看起來沒有分別。 但其實這個只是看表面的， 更加重要的是要了解每一個腫瘤的特別基因變異。
因為其實每一個腫瘤 都有獨特的基因排序不同。 就正如在一間小學當中有一百個小學生， 看起來每個小學生的年紀一樣，到時這間學校的一年級生， 穿著同一款校服。但我們絕不會認為這一百個小學生當中每一個的性格，特長，興趣 ，和家庭背景是一樣。要好好教育每一個學生，需要知道每一個學生嘅特性， 因材施教。 否則只用填鴨式， 每一個用倒模的教育方法 ，大家都知道不是最好的。 而去了解每一個學生的性格特質， 係需要深入觀察和用時間了解 ，絕對不能輕率judge the book by its cover. 同樣道理每一個腫瘤 ,其實最好是在剛剛確診的時候抽取組織, 進行全基因排序, 全面了解腫瘤細胞的基因圖譜, 知道有什麼可以用藥針對的基因特變 ,在斷定用哪一種藥是最好。 這樣做比大包圍全部都用化療，精準得多療效也好得多。
雖然現時一般醫院對腫瘤樣本也可以作 各種不同的基因檢測。 例如是肺腺癌，常見的基因檢測有EGFR, ALK, ROS1, BRAF 基因檢測。 但一般用的基因檢測技術 到是用 IHC or FISH( 一種顏色上色法), 又或者是PCR ( 核酸檢測). 一講起PCR 核酸檢測, 大家想說好熟悉了, 過往疫情的三年唔知大家畀人撩咗幾多鼻，做核酸檢測呢? 冇錯pcr技術其實和以往covid的核酸檢測是一樣的。PCR 技術可以探測到已經知道 特定的基因變異。 例如是covid 的基因， 以往做核酸可以很精準備檢測出來。 但假如Covid 變了種， 原有的核酸檢測便有機會驗不出來。 需要重新設計另外一款專係為 呢一種變種的Covid 病毒檢測的PCR. 套用到肺癌基因檢測例如是EGFR 基因變異， 這個基因變異可以有很多種， 但最常見的其實來來去去都是三四種。 所以用pcr檢測， 一般可以檢驗得到。 但留意某些情況下PCR 可能檢測不了存在的基因特變， 變成假陰性， 即是明明有嗰種基因突變， 但係醫院用的pcr技術驗唔到。
所以為求更精準備檢測基因特別, 一般建議病人使用一種較為新的技術NGS. NGS 全名為次世代基因排序， 其實個名冇乜意思， 所以一般我只會簡化說是腫瘤主基因排序。 以往二十多年前的人類基因圖譜工程， 用第一代的基因排序方法， 第一次把整個人類的基因圖譜密碼排序出來， 前後用了20年的時間。 但現時用這種NGS 技術排除整個腫瘤基因需時多久呢? 一般看短至一天! 科技技術的把20年的計算可以一天內完成。 其實這也是有賴於新技術的開飯和電腦的進步。
講返轉頭呢一種技術NGS, 佢同pcr最大嘅唔同係， 佢唔係淨係檢測某幾個已經知道而且指定的基因特變， 而是把整個腫瘤細胞的基因圖譜排列出來。 再從當中整個圖譜，去透過數據分析了解當中有什麼基因突變。 這個技術的數據量Output很多, 作了全基因排序後可能一個腫瘤搵到幾十個不同的基因特變。 但留意的是要從當中搵出那一個是真正主動腫瘤生長的Driver mutation, 另外其他都是一些雜音不重要mutations. 這個需要強大的電腦運算和數據庫去研究。 最後經過驗證後會出一份報告詳細列出 那一些腫瘤基因 可以用藥針對，而其他不重要的就會放在附錄中參考。
NGS 對比現時一般用的PCR 的優勢是準確度高， 而且一些不太典型和細微的基因變化也可以檢測出來。NGS 的靈敏性遠勝於PCR. 就好像文中第二段講的EGFR 肺癌個案，PCR 的一般檢測方法檢測不了出來。 其中一個可能性是因為腫瘤樣本提取的時候， 可能當中多壞死組織，而活的 癌細胞樣本並不足夠。 所以一定要用高靈敏度的NGS 才可以驗出來。 另外也因為NGS 其實是一種深度檢測技術， 可以透過不斷重複的 檢測，去把細微的mutations都找出來。( 當然每間NGS公司的深度是不同的)。NGS 也有一些不好處的， 就是價錢較為昂貴。 而且因為 排序整個基因需要時間，同埋基因output 需要一些好的電腦分析和資料排列，先可以出一份有意義的報告， 所以一般需時7至10天。 再加上現時暫時未有香港 本地公司推出受到認證的NGS, 所以現時香港所造的絕大部分要寄往外國去做。 一來一回又用多了兩天。 所以其實 舊方法PCR 也有好處就是速度快，成本低。 所以有啲情況急起上嚟同一個樣本會同時間做兩種檢測。 如果pcr核酸檢測試陰性的， 就要等待NGS 報告了。
另外也有一些檢驗例如是Tumour mutation burdens (以斷定免疫治療是否有用) 或者一些較為罕見的基因突變就一定要用NGS 可以檢測得到。
另外NGS 檢測公司其實現時世界上通用也有好幾間。 但其實每間的質素也有不同。 什麼叫做質素好呢？ 例如基因檢測排序的深度(Sequencing depth), 和廣闊度， 當然是越深越廣越好。 深度高 就把一些非常細微的變化又或者腫瘤樣本腫瘤細胞很少的情況也做得到。 闊度夠廣， 就可以把幾百種甚至上1000種的基因突變都找出來。 除此以外電腦分析和Bioinformatics 也是很重要。 因為有良好分析能力，先可以出一份主持有序，對醫生臨床有指導性的報告出來。 以往見外一些質素較為差的報告， 基本上沒有分析，只是把一些細微幾十樣基因突變都羅列出來。 睇住份報告根本對醫生沒有太大幫助。 有時病人來求診假如拿著這些報告問意見，我一般建議病人重新再做一份質素較高的。 否則難以為病人選擇度身訂做的藥物治療。
對於經濟能力能夠負擔的病人 又或者有醫療保險的病人 ，有些時候我會建議一旦確診癌症馬上做NGS。 好過不斷做不同的PCR tests. 因為腫瘤樣本有限假如 不斷切片做很多 檢測可能去到後來要做NGS 的時候發個組織不夠了，又要重新抽針。 這樣做一來有風險二來確實耽誤時間。 雖然說NGS 費用一般較為昂貴，以肺癌為例假如同一時間做好多個唔同嘅PCR基因檢測 其實每一個都需要幾千元, 加加埋埋其實條數已經貴過一個NGS. 與其係咁不如一開始就做一個質素好的NGS. 確實長遠來看是經濟化算有不會耽誤病情的檢測方法。
留意以上所講的檢測，是說用腫瘤組織來檢測的。 其實現在用抽血技術提取腫瘤遊走性基因已經越來越成熟。 不過我今日這篇文已經夠長了，下次再有機會為大家探討現時的最新發展!
＃前列腺癌
＃大腸癌
＃乳癌
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